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啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频 c-Met抑制剂进入收获期,2款里程碑药物获批上市

作者:admin    文章来源:未知    点击数:    更新时间:2020-07-26 09:10

原癌基因Met编码的c-Met(cellular-mesenchymal epithelial transition factor)是一种具有高度结合性的受体酪氨酸激酶,属于RON亚族,是肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的受体。在占据肺癌80%-85%的NSCLC中,3%-5%的患者会出现MET基因扩增或外显子14发生突变。

6.Cancer Treatment Reviews.

图4.1:Capmatinib对部分人类激酶和突变型激酶的选择性(图片来源:FDA官网信息)

NDA阶段的药物,主要为沃利替尼(Volitinib),该品种由国内药企和记黄埔开发,且于2011年授权给AZ进行全球开发,非常值得关注。

5.European Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.12.016

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1、c-Met/HGF靶点介绍2、全球药物开发统计3、国内药物开发统计4、国内外c-Met抑制剂代表药物介绍5、小结 版权声明 -->

Tabrecta是第一个也是目前唯一被FDA批准专门针对METex14突变转移性NSCLC的疗法!如上所述,METex14突变晚期NSCLC是一种预后极差的肺癌,尚无明确的治疗方案。在美国,每年约有4000-5000例患者被诊断为METex14转移性NSCLC;该品种的上市,无疑极大的满足了这一临床所需!

2.Targeting the HGF/MET Axis in Cancer Therapy: Challenges in Resistance and Opportunities for Improvement[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020, 8.

FDA批准的高选择性c-Met抑制剂——Capmatinib

4.Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2018, 18(6): 341-358.

8.FDA官网

3.MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer[J]. Journal of hematology & oncology, 2019, 12(1): 63.

2020年5月,FDA批准诺华公司c-Met抑制剂Tabrecta(capmatinib)上市,用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃(METEX 14)突变的NSCLC患者,包括一线治疗初治患者和经治患者。

HGF与c-Met胞外域结合后,会诱导c-Met发生磷酸化啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,在C端多功能区域募集多种细胞因子啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,如GAB1(生长因子受体结合蛋白-1)、GAB2等啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,进一步吸引SHP2、PI3K等分子结合在此啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,从而调控着细胞的生长、迁移、增殖和存活。

这里对上述两个概念解释下:1)MET14外显子突变啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,即MET14外显子编码部分的JM域Y1003和c-CblE3泛素连接酶结合位点缺失啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,从而导致泛素化降低啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,使MET持续激活;2)MET基因扩增啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,即MET拷贝数扩增啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,包括整体染色体重复和局部区域基因的重复。药物开发也主要是关注上述两点。

图1.2:c-Met/HGF活化通路及部分抑制剂(图片来源:Cancer Treatment Reviews.https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2018.04.008)

综上啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,即为当前全球c-Met抑制剂的主要开发统计。2020上半年获批的两个c-Met抑制剂啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,对该领域药物的影响无疑将具有里程碑意义啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,靶点c-Met到底对于肿瘤领域有多重要啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,也即将知晓!且高选择性靶向药物的开发啄木鸟我的大奶女友性刺激图视频,也进一步证明了该领域药物的成熟。随着后续药物在临床过程中对该靶点的不断验证,相信该领域的临床需求必将得到极大的满足,而对于国内尚无该靶点药物上市的环境下,c-Met抑制剂的快速开发,无论对于药企还是患者均为急须,从而解决未被满足的临床需求!

通过数据库查询,当前针对于c-Met/HGF靶点开发,已上市药物已有4个,分别为2011年上市的克唑替尼(Crizotinib)、2012年上市的卡博替尼(Cabozantinib)、2020上半年的Capmatinib和Tepotinib,适应症以非小细胞肺癌为主;其中,克唑替尼和卡博替尼为多靶点药物,最初并不是以c-Met为靶标上市,而Capmatinib和Tepotinib相对而言却是地地道道的高选择性c-Met抑制剂!

沃利替尼,开发公司为和记黄埔,为高选择性c-Met抑制剂(nM级别),且通过结构优化,大大改善了c-Met抑制剂肾毒性的问题;目前,除主要适应症非小细胞肺癌外,临床还对肾细胞癌(III期)、结直肠癌(II期)、胃癌(II期)、前列腺癌(II期)等进行了开发。自申请临床至今,已有近8年时间;且于2011年,授权给AZ共同开发,而AZ对于该品种的开发也是大面积铺开!

表3.1:国内c-Met抑制剂开发统计

如上所述,国内对于靶点c-Met的开发,进度最快的为Volitinib,由和记黄埔开发,早年即授权于阿斯利康进行全球药物开发,目前已进入到NDA阶段,适应症拟定为非小细胞肺癌。

而进入I期临床的品种相对较多,有十余个,具体品种见下表。

2020年,c-Met抑制剂进入收获期!在历经已上市药物克唑替尼和卡博替尼的多靶点开发之后,默克开发的高选择性c-Met抑制剂Tepotinib、诺华开发的高选择性c-Met抑制剂Capmatinib分别在2020上半年于日本、美国地区获批上市!且同时,国内对于该靶点的药物开发已有数十个品种进入临床,沃利替尼已经开发到NDA阶段!c-Met于肿瘤领域的治疗价值即将获得更为全面的临床验证!

图1.1:C-MET及其配体HGF的结构域特征 (图片来源:NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY)

表4.1:Volitinib 全球临床试验部分登记信息

国内NDA品种——沃利替尼

II期品种目前有4个,分别为上海绿谷/上药所的谷美替尼、四川恒康集团的博瑞替尼、东阳光药的宁格替尼、以及正大天晴的AL-2846;对于这4个品种,临床适应症在非小细胞肺癌的基础上,还扩展到胶质瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、甲状腺癌等领域。

7.Newport/Pharma projects Date

1. NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY. doi:10.1038/nrclinonc.2017.40

参考资料:

II期/I期临床代表药物≈50个,在此不一一赘述。

III期临床阶段的品种,主要为Tivantinib、Refanalin、Sitravatinib,值得一提的是Refanalin,其并不是抗肿瘤药物,适应症为“移植后功能延迟恢复”,这在一定程度上给c-Met抑制剂的开发增加了重要的研究方向。

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